PENYAKIT GENETIK

PENYAKIT GENETIK :

•         Kelainan gena tunggal

•         Kelainan kromosom

•         Multifaktorial

PEWARISAN KELAINAN GENA TUNGGAL

•         Autosomal dominan

•         Autosomal resesif

•         X-linked dominan

•         X-linked resesif

The human achondroplasia phenotype (autosomal dominant), illustrated by a family of five sisters and two brothers.

PEWARISAN GENA TUNGGAL

Single-gene disorders disebut juga dengan Mendelian Trait karena ciri-cirinya sesuai dengan eksperimen Mendel

Kira-kira 1500 gena yang mengalami mutasi sudah didata dari 30.000 gena yang sudah ada (5%) à masih banyak informasi yang belum diketahui

Terutama ditemukan pada anak, < 10% pada pubertas, < 1 % pada dewasa

TERMINOLOGI

Alel : varian alternatif informasi genetik pada lokus tertentu

Genotipe : sepasang atau satu set alel dari 2 kromosom pada lokus tertentu

Fenotipe : ekspresi genotipe yang dapat diamati secara morfologis, klinis, biokemis atau molekuler

Homozigot : satu set alel yang sama atau identik. Wild-type kalau terdapat pada sebagian besar individu, mutan kalau berbeda dari wild-type karena adanya mutasi, hanya dimiliki oleh sebagian kecil individu

Heterozigot : satu set alel yang tidak sama

FAMILY PEDIGREE

Ciri dari single-gene disorders adalah adanya pola pewarisan pada keluarga. Untuk menentukan pola pewarisan, maka perlu dibuat family pedigree dengan menggunakan simbol-simbol tertentu.

Index case/proband/propositus : individu dalam keluarga dengan kelainan genetik yang pertama kali menarik perhatian dokter/peneliti

Isolated case : hanya ada satu penderita dalam keluarga; kalau terjadi karena mutasi baru disebut sporadic case

AUTOSOMAL RECESSIVE

Autosomal resesif : kelainan pada autosom, fenotipe terekspresi hanya pada individu homozigot mutan / 2 alel mutan

Satu normal alel sudah cukup untuk mengkompensasi alel mutan dan mencegah terjadinya penyakit, misalnya distrofin cukup 30% berfungsi sudah bisa menjalankan fungsi fisiologisnya

Banyak kasus merupakan defek enzim, margin of safetynya lebar sehingga individu heterozigot menunjukkan fenotip yang normal.

Pasien (homozigot mutan) mewarisi mutan alel dari kedua orangtuanya à orang tuanya carrier : membawa satu mutan alel (heterozigot)

Kelainan dan penyakit yang disebabkan alel resesif autosomal

•         Albino

•          Anemia sel sabit

•          Fibrosis sistik

•          Galaktosemia

Peluang orang tua heterozigot akan meningkat apabila terjadi perkawinan sedarah (consanguinity). Saat ini yang masih sering terjadi adalah perkawinan antar saudara sepupu (first-cousin marriages) di Jepang, India dan Timur Tengah. Di Indonesia belum ada angka yang pasti, tapi mungkin masih cukup tinggi.

Xeroderma pigmentosum : 20% kasus merupakan hasil perkawinan antar saudara sepupu

Risiko consanguinity untuk melahirkan keturunan abnormal (stillbirth, neonatal death, congenital malformation) adalah 3-5%, risiko non-consanguinity adalah 2-3%

GANGGUAN MENTAL

Tanda-tanda imbisil :

•          1Q < 60 (1Q 2L)

•          Reaksi refleks lambat

•          Tampang tubuh khas

•          Warna kulit dan rambut kurang pigmen

•          Dalam urine terdapat derivat protein asam fenil priuvat (gangguan proses metabolisme fenilalanin )

•          Sifat ini dipengaruhi oleh gen resesif (i)

Karakteristik Pewarisan secara Autosomal Resesif  :

Apabila terdapat lebih dari satu dalam keluarga, biasanya ditemukan pada sibships (generasi yang sama), bukan pada orang tuanya atau anaknya

Male dan female punya peluang yang sama

Orang tua penderita merupakan carrier yang asimtomatik

Orang tua penderita, pada beberapa kasus, masih ada hubungan kekerabatan

Pada orang tua carrier, kemungkinan setiap anak sakit adalah 25%

AUTOSOMAL DOMINANT

Lebih dari setengah Mendelian Disorders diwariskan secara autosomal dominan.

Frekuansi dalam populasi tinggi; 1:500 orang Eropa dan Jepang menderita familial hiperkolesterolemia; 1:1000 orang Amerika utara menderita myotonic dystrophy

Diwariskan dari generasi ke generasi dengan peluang 50% sehingga sangat membebani tidak hanya pada pasien, tetapi juga seluruh keluarga

Mutasi baru sering ditemukan, ditandai dengan fenotipe yang tiba-tiba muncul dalam keluarga yang sebelumnya tidak ada riwayat penyakit tersebut

Kelainan dan penyakit yang disebabkan alel dominan autosomal

•         Akondroplasia

•          Brakidaktili

•          Huntington

Pada autosomal dominan, satu alel tidak cukup untuk mencegah penyakit karena :

Margin of safety sempit, sehingga 50% gena yang aktif tidak cukup untuk mencegah penyakit à haploinsufisiensi : setengah aktivitas normal suatu protein menyebabkan penyakit

Mutan protein pengaruhi fungsi protein normal à dominant negative effect misalnya pada osteogenesis imperfecta

Mutan protein meningkatkan fungsi (simple gain of function) mis.: achondroplasia; atau toksik terhadap sel, mis: Huntington Disease)

Variabilitas Fenotipik  

Penetrans : probabilitas satu mutasi gena akan terekspresi dalam fenotipnya. Penetrans 1 berarti 100% semua individu yang membawa mutasi akan sakit. Reduced penetrans apabila tidak semua individu yang membawa mutasi akan sakit.

Ekspresivitas : derajat berat ringannya fenotip yang terekspresi. Dua individu dengan mutasi yang sama, mungkin berbeda berat penyakitnya à variable expressivity

Pleiotropik : ekspresi satu gena abnormal menyebabkan bermacam-macam fenotip, keterlibatan organ, tanda dan gejala

Pada autosomal dominan, homozigot mutan menunjukkan gejala yang lebih berat dibanding heterozigot. Misalnya pada achondroplasia, individu heterozigot mempunyai intelegensi yang normal dan hidup normal sesuai dengan kapabilitasnya. Tetapi individu homozigot mutan sering meninggal pada awal kehidupannya.

Contoh lain adalah hiperkolesterolemia familial, individu homozigot mutan mempunyai harapan hidup yang lebih pendek dibanding individu heterozigot.

Perkecualian adalah Huntington disease dan multiple endocrine neoplasi tipe II : individu heterozigot dan homozigot mutan mempunyai fenotip yang mirip

Karakteristik Pewarisan secara Autosomal Dominan :

Fenotipe dapat ditemukan pada setiap generasi

Semua anak dari orang tua yang sakit mempunyai resiko 50% untuk mewarisi

Anggota keluarga yang secara fenotip normal tidak akan mempunyai anak sakit, kecuali mereka dengan penetrans rendah atau dengan gejala ringan

Tidak ada perbedaan rasio laki-laki dan perempuan

Banyak kasus terjadi karena mutasi baru

X-LINKED

Lebih kurang 1400 gena terdapat pada kromosom X, 40% terkait dengan penyakit

X Inactivation : salah satu kromosom X pada wanita akan mengalami inaktivasi sehingga ekspresi gena kromosom X wanita sama dengan pria.

Lyon Hypothesis : hanya 1 kromosom X wanita yang secara aktif ditranskripsikan. Inaktivasi terjadi pada awal kehidupan embrio secara acak, bisa terjadi pada X maternal atau paternal. Apabila X kromosom pada satu sel sudah terinaktivasi, maka sel keturunannya akan mewarisi kromosom yang terinaktivasi.

Kelainan dan penyakit yang disebabkan alel resesif tertaut kromosom seks X

•         Buta warna

•          Distrofi otot

•          Hemofilia

•         Sindrom fragile X

Ciri-ciri kromosom X yang mengalami inaktivasi

1. Heterokromatik (Barr body)
2. Replikasi DNA di fase S lambat
3. Mengekspresikan XIST RNA
4. Berhubungan dengan modifikasi histon H2A

Manifesting heterozygote : pada wanita heterozigot, alel yang sakit terletak pada X aktif, alel sehat justru terletak pada X inaktif pada semua atau sebagian besar sel sehingga penyakitnya manifest (mis.: buta warna, hemofili A, DMD)

X-LINKED RECESSIVE

Fenotipe terekspresi pada pria dan wanita homozigot : X-linked resesif terbatas pada pria dan pada wanita dengan manifesting heterozygote.

Hemofili A : X-linked resesif karena defisiensi faktor VIII, terkenal sebagai “royal hemofilia” karena diintroduksikan oleh Ratu Victoria ke dalam keluarga kerajaan Inggris.

Hemofili pada ayah tidak akan diwariskan kepada anak laki-laki, tetapi kemungkinan sebesar 50% kepada cucu laki-laki dari anak perempuannya

Bisa juga tidak terdeteksi sampai beberapa generasi sampai ada keturunan laki-laki yang mewarisi

Wanita homozigot mutan jarang terdapat, ayahnya sakit dan ibunya carrier, misalnya pada buta warna. Pada kondisi ini sering terjadi consanguineous marriage.

Genetic lethal : laki-laki yang sakit tidak dapat menghasilkan keturunan.

Terjadi pada penyakit yang progresif sehingga penderita tidak dapat mencapai usia reproduktis.

Misalnya pada DMD, penderita harus dirawat dengan kursi roda pada usia 10-an tahun, kemudian harus dirawat dengan ventilator, meninggal pada usia belasan.

Karakteristik Pewarisan secara X-linked Resesif  :

Insidensi lebih tinggi pada pria dibanding wanita

Wanita heterozigot tidak manifest, kecuali pada manifesting heterzygote

Ayah yang sakit akan mewariskan genanya pada anak perempuannya, anak laki-laki dari anak perempuannya mempunyai peluang 50% untuk mewarisi

HAEMOPHILIA

Disebabkan karena tidak adanya / tidak diproduksinya trombokinase, sehingga darah sukar membeku jika terjadi pendarahan

Faktor haemophilia bersifat

•          Resesif

•          Terpaut kromosom X

•          Bersifat letal dalam keadaan homozigot resesif

X-LINKED DOMINANT

Fenotipe terekspresi pada individu heterozigot

Semua anak wanita akan sakit, tetapi semua anak laki-laki tidak à fully penetrant x-linked dominant

Contohnya X-linked hypophosphatemic rickets yang ditandai dengan gangguan reabsorpsi fosfat oleh tubulus renalis à sangat jarang terjadi

Karakteristik Pewarisan secara X-linked Dominan  :

Laki-laki yang sakit dengan pasangan normal mempunyai anak laki-laki normal dan anak perempuan yang sakit

Apabila ibunya carrier, peluang anak laki-laki dan perempuan untuk menderita sakit adalah 50%

CACAT DAN PENYAKIT

Cacat dan penyakit menurun bersifat:

v   Tidak dapat disembuhkan, tapi ada yg dpt ditanggulangi

v   Tidak menular

v   Dapat diusahakan agar terhindar

v  Biasanya dibawa oleh gen resesif, sehingga harus muncul dalam keadaan homozigot

v  Dalam keadaan heterozigot, sifat tsb tidak nampak (individunya disebut dengan carier)

FAKTOR-FAKTOR GENETIK PADA BEBERAPA PENYAKIT UMUM :

1. Penyakit TBC bukan turunan, tapi ada kecenderungan kepekaan terhadap TBC diturunkan
2. Ulcus pepticus, bukan penyakit menurun, tapi ada kecenderungan saudara-saudara penderita lebih rentan terhadap penyakit tersebut dibanding orang lain. Ulcus pepticus ada hubungannya dengan tekanan (stress) dan kecemasan.

          Pada beberapa penyakit genetis, faktor genetik dan lingkungan ikut bertanggung jawab terhadap manifestasi penyakit.

KELAINAN GENENTIK

Klasifikasi :

1. Kelainan kromosom (sitogenetik)

2. Kelainan Mendelion

3. Kelainan Multifactorial

Kelainan sitogenetik disebabkan oleh :

1. Perubahan jumlah kromosom

2. Perubahan struktur kromosom

JENIS KELAINAN JUMLAH

•         Monosomi (2n – 1)

•         Trisomi (2n + 1)

•         Mosaik :    -lebih dari 1 populasi sel, sebagian sel normal,                                          sebagian lainnya berubah.

                           -kesalahan mitosis dalam xygote

à Autosomal monosomi dan trisomi à + fetus

à Gonosom monosomi dan trisomi à toleransi > baik

Penyimpangan Struktur Kromosom :

a. Translokasi

b. Iso kromosom

c. Delesi

d. Inversi

DOWN SYNDROME

Gambaran Klinis

1. Trisomi 21 (Down Syndrome) 80% à ibu usia 40 th.
2. Mosaik

•         Profil wajah mendatar, pelpebra miring, lekukan epikantik

•         Retardasi mental

•         Resiko leukemia akut

•         Penyakit Alzheimer sampai dengan usia ≥ 30 th

•         Harapan hidup rata-rata 30 th.

SYNDROM CRY DU CAT

Kariotipe : terjadi delesi pada lengan pendek dari kromosom no 5 (5p -)

Gambaran klinis :

•          Tangisan seperti kucing

•          Terjadi retardasi mental berat

•          Terjadi penyakit jantung kongenital

•         Beberapa individu dapat bertahan hidup sampai dewasa

KELAINAN SITOGENIK KROMOSOM SEX :

•         Sindroma klinefelter

•         Sindroma XYY

•         Sindroma turner

•         Hermafrodit dan Pseudohermafrodit

SINDROMA KLINEFELTER

Definisi

Hipogonadisme pria berkaitan dengan dua atau lebih kromosom X dan paling sedikit satu kromosom Y (mungkin lebih).

Kariotipe

47, XXY adalah yang tersering (80% kasus), lainnya adalah mosaik (misalnya 46, XY / 47, XXY)

Gambaran klinis :

Ø  Penyebab utama infertilitas pria

Ø   Postur tubuh eunuchoid

Ø   Retardasi mental minimal

Ø  Tidak terdapat tanda-tanda seksual sekunder pria

Ø   Ginekomastia

Ø  penyebaran rambut seperti wanita

Ø   Atrofi testis dengan hiperplasia sel Leydig

Ø  Kadar FSH dan estrogen plasma meningkat, kadar testosteron rendah

SINDROMA XYY

•         Biasanya tinggi, fenotip normal

•         Beberapa mempunyai kesulitan tingkah laku (agresif, antisosial, bersifat impulsif)

SINDROMA TURNER

Definisi :

Hipogonadisme pada fenotip wanita disebabkan monosomi lengkap atau parsial kromosom X.

Kariotipe

q  Tersering 45, X (57% kasus)

q   46, X, I (isokromosom lengan panjang dengan penghilangan lengan pendek)

q   Mosaik, misalnya 45, X / 46, XX

Gambaran klinis

Mempunyai jarak derajat abnormalitas yang luas, tergantung pada kariotipe, 45,X adalah yang paling berat.

Gambaran khasnya adalah:

ü   Limfedema leher, tangan dan kaki

ü   Leher melebar (“webbing of neck”)

ü   Bertubuh pendek

ü   Dada lebar dan jarak putting susu jauh

ü   Amenore primer

ü   Kegagalan perkembangan payudara

ü   Genetalia eksterna infantil

ü   Ovarium atrofi berat dan fibrotik

ü   Penyakit jantung kongenital, terutama koarktasio aorta

HERMAFRODIT & PSEUDOHERMAFRODIT

Hermafrodit sejati

•      Mempunyai ovarium dan testis, dapat berupa kombinasi ovotestis atau dengan satu gonad pada setiap sisi.

•      2/3 mempunyai kariotipe 46,XX dengan translokasi kromosom Y ke kromosom X, atau suatu autosom.

•      Sisanya (1/3) adalah mosaik, misalnya XX/XXY, dimana ada sel yang mengandungY.

Pseudohermafrodit

Mempunyai tanda-tanda seksual fenotip

yang tidak sama dengan gonadnya.

Pseudohermafrodit wanita

•      Mempunyai kariotipe 46,XX.

•      Ovarium dan genetalia interna normal, tapi gentalia eksterna dapat berarti dua atau bersifat kelaki-lakian. Penyebab tersering adalah selama gestasi paparan terhadap steroid androgen tidak adekuat.

•      Keadaan ini dapat terjadi pada hiperplasia adrenal kongenital atau jika pada ibu terdapat tumor yang mensekresi androgen.

Pseudohermafrodit pria

•      Kromosom Y ada, dan karenanya gonad yang ada hanya testis, tetapi genetalia eksterna dapat berarti dua atau benar-benar wanita.

•      Keadaan ini disebabkan cacatnya sifat kejantanan embrio laki-laki karena sintesa androgen menurun atau resisten terhadap kerja androgen.

•      Bentuk tersering adalah feminisasi testis lengkap berkaitan dengan mutasi struktur gen untuk reseptor androgen.